أتوفاكون معلق

شكل جرعات: تعليق عن طريق الفم
فئة الدواء: المضادات الحيوية المتنوعة

على هذه الصفحة
وسعت

مؤشرات واستخدام أتوفاكون معلق

الوقاية من الالتهاب الرئوي المكورات الرئوية

يشار إلى Atovaquone معلق عن طريق الفم للوقاية منالمتكيسة الرئوية جيروفيسيالالتهاب الرئوي (PCP) عند البالغين والمراهقين (الذين تتراوح أعمارهم بين 13 عامًا وما فوق) الذين لا يستطيعون تحمل تريميثوبريم-سلفاميثوكسازول (TMP-SMX).



علاج الالتهاب الرئوي الخفيف إلى المتوسط

يشار إلى Atovaquone المعلق الفموي للمعالجة الفموية الحادة للفينول الخماسي الكلور الخفيف إلى المتوسط ​​لدى البالغين والمراهقين (الذين تتراوح أعمارهم بين 13 سنة وما فوق) الذين لا يستطيعون تحمل TMP-SMX.

حدود الاستخدام

اقتصرت الخبرة السريرية مع أتوفاكون لعلاج PCP على الأشخاص الذين يعانون من PCP الخفيف إلى المتوسط ​​(تدرج انتشار الأكسجين السنخي الشرياني [(A-a) DOاثنين] ≦ 45 ملم زئبق). لم يتم دراسة علاج النوبات الأكثر شدة من PCP مع atovaquone. لم يتم أيضًا دراسة فعالية atovaquone في الأشخاص الذين فشلوا في العلاج باستخدام TMP-SMX.

جرعة أتوفاكون المعلقة وإدارتها

جرعة للوقاية من الالتهاب الرئوي P. jirovecii

الجرعة الموصى بها عن طريق الفم هي 1500 مجم (10 مل) مرة واحدة يوميًا مع الطعام.

جرعة لعلاج الالتهاب الرئوي الخفيف إلى المعتدل المتصورة جيروفيسي

الجرعة الفموية الموصى بها هي 750 مجم (5 مل) مرتين يوميًا (إجمالي الجرعة اليومية = 1500 مجم) مع الطعام لمدة 21 يومًا.

تعليمات إدارية مهمة

إعطاء معلق أتوفاكون عن طريق الفم مع الطعام لتجنب انخفاض تركيزات أتوفاكون في البلازما التي قد تحد من الاستجابة للعلاج[انظر التحذيرات والاحتياطات ( 5.1) ، علم الصيدلة السريرية ( 12.3 )].

زجاجة أتوفاكون للتعليق عن طريق الفم

رج العبوة برفق قبل تناول الجرعة الموصى بها.

أشكال الجرعات ونقاط القوة

Atovaquone المعلق الفموي ، USP عبارة عن معلق أصفر متجانس يحتوي على 750 مجم من أتوفاكون USP لكل 5 مل. يتم توفير تعليق Atovaquone عن طريق الفم ، USP في زجاجات 210 مل.

موانع

يُمنع استعمال أتوفاكون عن طريق الفم في المرضى الذين يطورون أو لديهم تاريخ من تفاعلات فرط الحساسية (مثل الوذمة الوعائية والتشنج القصبي وضيق الحلق والأرتكاريا) للأتوفاكون أو أي من مكونات أتوفاكون المعلق الفموي.

المحاذير والإحتياطات

خطر الامتصاص المحدود عن طريق الفم

امتصاص أتوفاكون المعلق عن طريق الفم محدود ولكن يمكن زيادته بشكل ملحوظ عند تناول الدواء مع الطعام. قد يؤدي عدم إعطاء معلق أتوفاكون عن طريق الفم مع الطعام إلى انخفاض تركيزات أتوفاكون في البلازما وقد يحد من الاستجابة للعلاج. ضع في اعتبارك العلاج بعوامل أخرى في المرضى الذين يجدون صعوبة في تناول معلق أتوفاكون عن طريق الفم مع الطعام أو في المرضى الذين يعانون من اضطرابات الجهاز الهضمي التي قد تحد من امتصاص الأدوية الفموية[انظر علم الصيدلة السريرية ( 12.3 )].

السمية الكبدية

تم الإبلاغ عن حالات التهاب الكبد الصفراوي ، وارتفاع إنزيمات الكبد ، وفشل الكبد المميت في المرضى الذين عولجوا بأتوفاكون.[انظر التفاعلات العكسية ( 6.2 )].

في حالة علاج المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي شديد ، يجب مراقبة المرضى عن كثب بعد تناول أتوفاكون عن طريق الفم.

ردود الفعل السلبية

تمت مناقشة التفاعلات العكسية التالية في أقسام أخرى من وضع العلامات:

  • السمية الكبدية[انظر التحذيرات والاحتياطات ( 5.2 )].

تجربة التجارب السريرية

نظرًا لأن التجارب السريرية تُجرى في ظل ظروف متفاوتة على نطاق واسع ، فإن معدلات التفاعل الضار التي لوحظت في التجارب السريرية لدواء ما لا يمكن مقارنتها مباشرة بالمعدلات في التجارب السريرية لدواء آخر وقد لا تعكس المعدلات الملاحظة في الممارسة.

الآثار الجانبية سولو ميدرول

بالإضافة إلى ذلك ، نظرًا لأن العديد من الأشخاص الذين شاركوا في التجارب السريرية مع atovaquone يعانون من مضاعفات مرض فيروس نقص المناعة البشرية المتقدم (HIV) ، فقد كان من الصعب في كثير من الأحيان التمييز بين التفاعلات الضائرة التي يسببها atovaquone وتلك التي تسببها الحالات الطبية الأساسية.

تجارب الوقاية من PCP

في تجربتين سريريتين ، تمت مقارنة معلق أتوفاكون عن طريق الفم مع الدابسون أو البنتاميدين الهوائي في المراهقين المصابين بفيروس العوز المناعي البشري -1 (من 13 إلى 18 عامًا) والأشخاص البالغين المعرضين لخطر الإصابة بالفينول الخماسي الكلور (عدد CD4<200 cells/mm3أو نوبة سابقة من PCP) وغير قادر على تحمل TMP-SMX.

تجربة مقارنة دابسون:في تجربة مقارنة الدابسون (ن = 1،057) ، كانت غالبية الأشخاص من البيض (64 ٪) ، والذكور (88 ٪) ، وتلقوا الوقاية من PCP بالتوزيع العشوائي (73 ٪) ؛ كان متوسط ​​العمر 38 سنة. الموضوعات التي تم تناولها أتوفاكون عن طريق الفم 1500 مجم مرة واحدة يوميًا (ن = 536) أو دابسون 100 مجم مرة واحدة يوميًا (ن = 521) ؛ وكان متوسط ​​فترات التعرض 6.7 و 6.5 أشهر على التوالي. تم جمع بيانات التفاعل الضار فقط للتفاعلات الضائرة التي تتطلب التوقف عن العلاج ، والتي حدثت بترددات مماثلة في الأشخاص الذين عولجوا بتعليق أتوفاكون الفموي أو الدابسون (الجدول 1). من بين الأشخاص الذين لم يتناولوا دابسون ولا أتوفاكون عند التسجيل (ن = 487) ، حدثت ردود فعل سلبية تتطلب التوقف عن العلاج في 43 ٪ من الأشخاص الذين عولجوا بالدابسون و 20 ٪ من الأشخاص الذين عولجوا بتعليق أتوفاكون عن طريق الفم. تم الإبلاغ عن ردود الفعل السلبية المعدية المعوية (الغثيان والإسهال والقيء) بشكل متكرر في الموضوعات التي عولجت بتعليق أتوفاكون عن طريق الفم (الجدول 1).

الجدول 1. النسبة المئوية (> 2٪) من الموضوعات ذات التفاعلات العكسية المختارة التي تتطلب وقف العلاج في تجربة الوقاية من عقار دابسون المقارن
رد فعل سلبي
كل المواضيع
أتوفاكون معلق عن طريق الفم
1500 مجم / يوم
(ن = 536)
٪
دابسون
100 مجم / يوم
(ن = 521)
٪
متسرع
6.3
8.8
غثيان
4.1
0.6
إسهال
3.2
0.2
التقيؤ
2.2
0.6

تجربة مقارنة بينتاميدين الهوائي:في التجربة المقارنة البنتاميدين الهوائي (العدد = 549) ، كان غالبية الأشخاص من البيض (79٪) ، الذكور (92٪) ، وكانوا مرضى الوقاية الأولية عند التسجيل (58٪) ؛ كان متوسط ​​العمر 38 سنة. المواد التي تم تناولها عن طريق الفم أتوفاكون مرة واحدة يوميًا بجرعة 750 مجم (ن = 188) أو 1500 مجم (ن = 175) أو تلقت البنتاميدين 300 مجم كل 4 أسابيع (ن = 186) ؛ وكان متوسط ​​فترات التعرض 6.2 و 6 و 7.8 أشهر على التوالي. يلخص الجدول 2 التفاعلات العكسية السريرية التي أبلغ عنها 20٪ من الأشخاص الذين تلقوا جرعة 1500 مجم من معلق أتوفاكون الفموي أو البنتاميدين الهوائي.

يحدث الطفح في كثير من الأحيان في الأشخاص الذين عولجوا بتعليق أتوفاكون عن طريق الفم (46٪) أكثر من الأشخاص الذين عولجوا بالبنتاميدين الهوائي (28٪). حدثت ردود فعل سلبية تحد من العلاج في 25٪ من الأشخاص الذين عولجوا بتعليق أتوفاكون عن طريق الفم 1500 مجم مرة واحدة يوميًا وفي 7٪ من الأشخاص الذين عولجوا بالبنتاميدين الهوائي. كانت التفاعلات الضائرة الأكثر شيوعًا التي تتطلب التوقف عن تناول الجرعات في المجموعة التي تلقت معلق أتوفاكون عن طريق الفم 1500 مجم مرة واحدة يوميًا هي الطفح الجلدي (6٪) والإسهال (4٪) والغثيان (3٪). كان التفاعل الضار الأكثر شيوعًا الذي يتطلب إيقاف الجرعات في المجموعة التي تتلقى البنتاميدين الهوائي هو تشنج قصبي (2 ٪).

الجدول 2. النسبة المئوية (20٪) من الموضوعات ذات التفاعلات العكسية المختارة في تجربة الوقاية من الفينول الخماسي الكلور المقارن بينتاميدين الهباء
رد فعل سلبي
أتوفاكون معلق عن طريق الفم
1500 مجم / يوم
(ن = 175)
٪
رذاذ
بنتاميدين
(ن = 186)
٪
إسهال
42
35
متسرع
39
28
صداع
28
22
غثيان
26
23
حمة
25
18
التهاب الأنف
24
17

التفاعلات الأخرى التي حدثت في 10٪ من الأشخاص الذين تلقوا الجرعة الموصى بها من أتوفاكون (1500 مجم مرة واحدة يوميًا) تضمنت القيء والتعرق ومتلازمة الأنفلونزا والتهاب الجيوب الأنفية والحكة والأرق والاكتئاب وألم عضلي.

تجارب علاج PCP

تم تقديم معلومات السلامة من تجربتين للفعالية السريرية لتركيبة أقراص أتوفاكون: 1) تجربة عشوائية مزدوجة التعمية تقارن أقراص أتوفاكون مع TMP-SMX في الأشخاص المصابين بمتلازمة نقص المناعة المكتسب (الإيدز) و PCP الخفيف إلى المعتدل [(A-a )فعلاثنين] ≦ 45 ملم زئبق و PaOاثنين≧ 60 مم زئبق في هواء الغرفة ؛ 2) تجربة عشوائية مفتوحة التسمية تقارن أقراص أتوفاكون مع إيزثيونات البنتاميدين الوريدي (IV) في الأشخاص المصابين بالفينول الخماسي الكلور الخفيف إلى المتوسط ​​والذين لا يستطيعون تحمل مضادات الميكروبات تريميثوبريم أو السلفا.

تجربة مقارنة TMP-SMX:في التجربة المقارنة TMP-SMX (العدد = 408) ، كانت غالبية الأشخاص من البيض (66٪) والذكور (95٪) ؛ كان متوسط ​​العمر 36 سنة. الأشخاص الذين تم تناولهم atovaquone 750 مجم (ثلاثة أقراص 250 مجم) 3 مرات يوميًا لمدة 21 يومًا أو TMP 320 مجم بالإضافة إلى SMX 1600 مجم 3 مرات يوميًا لمدة 21 يومًا ؛ وكان متوسط ​​فترات التعرض 21 و 15 يوما على التوالي.

يلخص الجدول 3 جميع التفاعلات العكسية السريرية التي أبلغ عنها 10 ٪ من مجتمع التجربة بغض النظر عن الإسناد. تسعة في المائة من الأشخاص الذين تلقوا أتوفاكون و 24٪ من الأشخاص الذين تلقوا العلاج بـ TMP-SMX توقفوا عن العلاج بسبب رد فعل سلبي. من بين الأشخاص الذين توقفوا عن العلاج ، توقف 4 ٪ من الأشخاص الذين تلقوا atovaquone و 8 ٪ من الأشخاص في مجموعة TMP-SMX عن العلاج بسبب الطفح الجلدي.

كان حدوث التفاعلات الضائرة مع معلق atovaquone الفموي بالجرعة الموصى بها (750 مجم مرتين يوميًا) مشابهًا لتلك التي شوهدت مع تركيبة الأقراص.

الجدول 3. النسبة المئوية (10٪) من الموضوعات ذات التفاعلات العكسية المختارة في تجربة علاج PCP المقارن لـ TMP-SMX
رد فعل سلبي
أقراص أتوفاكون
(ن = 203)
٪
TMP-SMX
(ن = 205)
٪
طفح جلدي (بما في ذلك البقعي الحطاطي)
23
3. 4
غثيان
واحد وعشرين
44
إسهال
19
7
صداع
16
22
التقيؤ
14
35
حمة
14
25
أرق
10
9

2٪ من الأشخاص الذين عولجوا باستخدام أتوفاكون و 7٪ من الأشخاص الذين عولجوا بـ TMP-SMX توقف العلاج قبل الأوان بسبب الارتفاعات في ALT / AST.

تجربة مقارنة بينتاميدين:في التجربة المقارنة بينتاميدين (العدد = 174) ، كانت غالبية الأشخاص في مجتمع تجربة العلاج الأولي (ن = 145) من البيض (72٪) والذكور (97٪) ؛ كان متوسط ​​العمر 37 سنة. الأشخاص الذين تم تلقيهم atovaquone 750 مجم (ثلاث أقراص 250 مجم) 3 مرات يوميًا لمدة 21 يومًا أو 3 إلى 4 مجم / كجم من البنتاميدين المنفرد إيزيثيونات التسريب الوريدي يوميًا لمدة 21 يومًا ؛ كان متوسط ​​فترات التعرض 21 و 14 يومًا على التوالي.

يلخص الجدول 4 التفاعلات العكسية السريرية التي أبلغ عنها 10٪ من مجموعة تجربة العلاج الأساسي بغض النظر عن الإسناد. أبلغ عدد أقل من الأشخاص الذين تناولوا أتوفاكون عن ردود فعل سلبية من الأشخاص الذين تناولوا البنتاميدين (63٪ مقابل 72٪). ومع ذلك ، توقف 7٪ فقط من الأشخاص عن العلاج بـ atovaquone بسبب ردود الفعل السلبية ، بينما توقف 41٪ من الأشخاص الذين تلقوا البنتاميدين عن العلاج لهذا السبب. من بين الأشخاص الخمسة الذين توقفوا عن العلاج باستخدام أتوفاكون ، أبلغ 3 منهم عن ظهور طفح جلدي (4٪). لم يكن الطفح شديدًا في أي موضوع. كانت الأسباب الأكثر تكرارًا لوقف العلاج بالبنتاميدين هي نقص السكر في الدم (11 ٪) والقيء (9 ٪).

الجدول 4. النسبة المئوية (10٪) من الموضوعات ذات التفاعلات العكسية المختارة في تجربة علاج PCP المقارن من Pentamidine (مجموعة العلاج الأولية)
رد فعل سلبي
أقراص أتوفاكون
(ن = 73)
٪
بنتاميدين
(ن = 71)
٪
حمة
40
25
غثيان
22
37
متسرع
22
13
إسهال
واحد وعشرين
31
أرق
19
14
صداع
18
28
التقيؤ
14
17
سعال
14
واحد
يعرق
10
3
قلادة شفوية
10
3

تم الإبلاغ عن خلل في المختبر كسبب لوقف العلاج في 2 من 73 شخصًا (3 ٪) تلقوا أتوفاكون ، وفي 14 من 71 شخصًا (20 ٪) تلقوا البنتاميدين. كان لدى شخص واحد (1 ٪) يتلقى الأتوفاكون مستويات مرتفعة من الكرياتينين و BUN وكان موضوع واحد (1 ٪) لديه مستويات مرتفعة من الأميليز. في هذه التجربة ، حدثت مستويات مرتفعة من الأميليز في الأشخاص (8٪ مقابل 4٪) الذين تلقوا أقراص أتوفاكون أو البنتاميدين ، على التوالي.

تجربة ما بعد التسويق

تم تحديد التفاعلات الضائرة التالية أثناء استخدام تعليق أتوفاكون عن طريق الفم بعد الموافقة. نظرًا لأن هذه التفاعلات يتم الإبلاغ عنها طواعية من مجموعة ذات حجم غير مؤكد ، فليس من الممكن دائمًا تقدير تواترها بشكل موثوق أو إنشاء علاقة سببية مع التعرض للعقاقير.

اضطرابات الدم والجهاز الليمفاوي

ميتهيموغلوبينية الدم ، قلة الصفيحات.

اضطرابات الجهاز المناعي

تفاعلات فرط الحساسية بما في ذلك الوذمة الوعائية والتشنج القصبي وضيق الحلق والشرى.

اضطرابات العين

اعتلال القرنية الدوامي.

اضطرابات الجهاز الهضمي

التهاب البنكرياس.

الاضطرابات الكبدية الصفراوية

التهاب الكبد والفشل الكبدي المميت.

اضطرابات الأنسجة الجلدية وتحت الجلد

الحمامي عديدة الأشكال ومتلازمة ستيفنز جونسون وتقشر الجلد.

الاضطرابات الكلوية والبولية

القصور الكلوي الحاد.

تفاعل الأدوية

ريفامبين / ريفابوتين

من المعروف أن التناول المتزامن للريفامبين أو ريفابوتين وأتوفاكون عن طريق الفم يقلل من تركيزات أتوفاكون.[انظر علم الصيدلة السريرية ( 12.3 )]. لا ينصح بالتناول المتزامن لمعلق أتوفاكون عن طريق الفم وريفامبين أو ريفابوتين.

التتراسيكلين

ارتبط التناول المتزامن لمعلق التتراسيكلين والأتوفاكون الفموي بانخفاض تركيزات الأتوفاكون في البلازما.[انظر علم الصيدلة السريرية ( 12.3 )].يجب توخي الحذر عند وصف التتراسيكلين بالتزامن مع أتوفاكون المعلق الفموي. يجب مراقبة المرضى لاحتمال فقد فعالية أتوفاكون إذا كان التناول المتزامن ضروريًا.

ميتوكلوبراميد

قد يقلل ميتوكلوبراميد من التوافر البيولوجي للأتوفاكون ويجب استخدامه فقط في حالة عدم توفر مضادات القيء الأخرى[انظر علم الصيدلة السريرية ( 12.3 )].

إندينافير

لم ينتج عن الاستخدام المتزامن لـ atovaquone و indinavir أي تغيير في الحالة المستقرة AUC و Cالأعلىمن إندينافير ولكنه أدى إلى انخفاض في Cالحوض الصغيرمن إندينافير[انظر علم الصيدلة السريرية ( 12.3 )].يجب توخي الحذر عند وصف معلق أتوفاكون عن طريق الفم مع إندينافير بسبب انخفاض التراكيز المنخفضة من إندينافير. يجب مراقبة المرضى لاحتمال فقد نجاعة إندينافير إذا كان التناول المتزامن مع أتوفاكون المعلق الفموي ضروريًا.

تستخدم في مجموعات سكانية محددة

حمل

الحمل: فئة ج

لا توجد دراسات كافية ومضبوطة جيدًا عند النساء الحوامل. يجب استخدام Atovaquone أثناء الحمل فقط إذا كانت الفائدة المحتملة تبرر المخاطر المحتملة على الجنين. لم يكن Atovaquone ماسخًا ولم يسبب سمية تناسلية في الفئران بتركيزات في البلازما تصل إلى 2 إلى 3 أضعاف التعرض البشري المقدر (جرعة 1000 مجم / كجم / يوم في الفئران). تسبب أتوفاكون في تسمم الأمهات في الأرانب بتركيزات البلازما التي كانت تقارب نصف التعرض البشري المقدر. انخفض متوسط ​​أطوال وأوزان جسم الجنين وكانت هناك أعداد أعلى من الارتشاف المبكر وفقدان ما بعد الزرع لكل أم (جرعة 1200 مجم / كجم / يوم في الأرانب). ليس من الواضح ما إذا كانت هذه التأثيرات ناجمة عن أتوفاكون مباشرة أم أنها كانت ثانوية لسمية الأمهات. بلغ متوسط ​​تركيزات أتوفاكون في أجنة الأرانب 30 ٪ من تركيزات البلازما الأم المتزامنة. في دراسة منفصلة في الفئران أعطيت واحدة14كانت الجرعة الموسومة بالإشعاع C (1،000 مجم / كجم) ، وكانت تركيزات الكربون المشع في أجنة الفئران 18٪ (منتصف الحمل) و 60٪ (أواخر الحمل) من تركيزات البلازما الأمومية المتزامنة.

الأمهات المرضعات

من غير المعروف ما إذا كان أتوفاكون يُفرز في حليب الأم. نظرًا لأن العديد من الأدوية تُفرز في حليب الأم ، يجب توخي الحذر عند إعطاء أتوفاكون إلى امرأة تمرض. في دراسة الفئران (بجرعات 10 و 250 مجم / كجم) ، كانت تركيزات أتوفاكون في الحليب 30٪ من تركيزات أتوفاكون المتزامنة في بلازما الأمهات عند كلتا الجرعتين.

استخدام الأطفال

لم يتم إثبات سلامة وفعالية مرضى الأطفال (بعمر 12 سنة وما دون). في تجربة تناول أتوفاكون المعلق الفموي مرة واحدة يوميًا مع الطعام لمدة 12 يومًا إلى 27 رضيعًا مصابًا بفيروس العوز المناعي البشري ولم تظهر عليهم أعراض وأطفال تتراوح أعمارهم بين شهر واحد و 13 عامًا ، كانت الحرائك الدوائية للأتوفاكون تعتمد على العمر. يظهر في الجدول 5 متوسط ​​تركيزات أتوفاكون بلازما الحالة المستقرة في 24 موضوعًا مع بيانات التركيز المتاحة.

الجدول 5. متوسط ​​تركيزات أتوفاكون في بلازما الحالة المستقرة في موضوعات طب الأطفال

جss= التركيز في حالة مستقرة.

سن
جرعة من أتوفاكون عن طريق الفم تعليق
10 مجم / كجم
30 مجم / كجم
45 مجم / كجم
متوسط ​​جssفي ميكروغرام / مل (يعني ± SD)
1-3 شهور
5.9
(ن = 1)
27.8 ± 5.8
(ن = 4)
_
> 3-24 شهرًا
5.7 ± 5.1
(ن = 4)
9.8 ± 3.2
(ن = 4)
15.4 ± 6.6
(ن = 4)
> 2-13 سنة
16.8 ± 6.4
(ن = 4)
37.1 ± 10.9
(ن = 3)
_

استخدام الشيخوخة

لم تتضمن التجارب السريرية لأتوفاكون أعدادًا كافية من الأشخاص الذين تبلغ أعمارهم 65 عامًا أو أكبر لتحديد ما إذا كانوا يستجيبون بشكل مختلف عن الأشخاص الأصغر سنًا.

ماذا تفعل الفياجرا بالضبط؟

جرعة زائدة

في أحد المرضى الذين تناولوا جرعة غير محددة من الدابسون ، حدثت ميتهيموغلوبينية الدم. تم الإبلاغ عن طفح جلدي أيضًا بعد تناول جرعة زائدة. لا يوجد ترياق معروف لـ atovaquone ، ومن غير المعروف حاليًا ما إذا كان atovaquone قابل للتبديل.

وصف تعليق Atovaquone

أتوفاكون معلق عن طريق الفم هو عقار كينون مضاد للميكروبات. الاسم الكيميائي للأتوفاكون هو 1،4-نفتالينديون ، 2- [4- (4-كلوروفينيل) سيكلو هكسيل] -3-هيدروكسي- ، ترانس. Atovaquone USP هو مسحوق أصفر اللون قابل للذوبان بحرية في رباعي هيدرو الفوران ، قابل للذوبان في الكلوروفورم وقابل للذوبان في الأسيتون. له وزن جزيئي 366.84 والصيغة الجزيئية ج22ح19ClO3. يحتوي المركب على الصيغة الهيكلية التالية:

تعليق Atovaquone عن طريق الفم ، USP عبارة عن تركيبة من الجزيئات الدقيقة الدقيقة من atovaquone USP.

يحتوي كل 5 مل من معلق أتوفاكون الفموي ، USP على 750 مجم من أتوفاكون USP والمكونات غير النشطة كحول بنزيل ، نكهة ، هيدروكسي بروبيل ، بولوكسامير ، ماء نقي ، سكرين الصوديوم ، وصمغ الزانثان.

معلق أتوفاكون - الصيدلة السريرية

آلية العمل

Atovaquone هو عقار كينون مضاد للميكروبات[انظر علم الصيدلة السريرية ( 12.4 )].

الدوائية

استيعاب

Atovaquone هو مركب محب للدهون بدرجة عالية مع قابلية منخفضة للذوبان في الماء. التوافر البيولوجي للأتوفاكون يعتمد بشكل كبير على التركيبة والنظام الغذائي. التوافر البيولوجي المطلق لجرعة 750 مجم من معلق أتوفاكون الفموي المعطى تحت ظروف التغذية في 9 مصابين بفيروس HIV-1 (CD4> 100 خلية / مم3) كان المتطوعين 47٪ ± 15٪.

إن إعطاء أتوفاكون مع الطعام يعزز امتصاصه بحوالي ضعفين. في تجربة واحدة ، تلقى 16 متطوعًا سليمًا جرعة واحدة من 750 مجم أتوفاكون عن طريق الفم بعد صيام ليلة كاملة وبعد وجبة إفطار قياسية (23 غرامًا من الدهون: 610 كيلو كالوري). كانت المساحة المتوسطة (± SD) تحت قيم منحنى زمن التركيز (AUC) في ظل ظروف الصيام والتغذية 324 ± 115 و 801 ± 320 ساعة ● ميكروغرام / مل ، على التوالي ، مما يمثل زيادة بمقدار 2.6 ± 1 ضعف. تم أيضًا تقييم تأثير الطعام (23 غرامًا من الدهون: 400 كيلو كالوري) على تركيزات أتوفاكون في البلازما في تجربة عشوائية متعددة الجرعات متقاطعة في 19 متطوعًا مصابًا بفيروس نقص المناعة البشرية -1 (CD4).<200 cells/mm3) تلقي جرعات يومية مقدارها 500 مجم أتوفاكون معلق عن طريق الفم. كانت قيم AUC تحت ظروف الصيام والتغذية 169 ± 77 و 280 ± 114 ساعة ● ميكروغرام / مل ، على التوالي. أقصى تركيز أتوفاكون في البلازما (Cالأعلى) كانت القيم تحت ظروف الصيام والتغذية 8.8 ± 3.7 و 15.1 ± 6.1 ميكروغرام / مل ، على التوالي.

تناسب الجرعة

لا تزيد تركيزات أتوفاكون في البلازما بشكل متناسب مع الجرعة. عندما تم تناول أتوفاكون عن طريق الفم مع الطعام في نظم جرعات 500 مجم مرة واحدة يوميًا ، و 750 مجم مرة واحدة يوميًا ، و 1000 مجم مرة واحدة يوميًا ، كان متوسط ​​تركيزات أتوفاكون في البلازما المستقرة 11.7 ± 4.8 ، 12.5 ± 5.8 ، و 13.5 ± 5.1 ميكروغرام / مل على التوالي. المقابل Cالأعلىكانت التركيزات 15.1 ± 6.1 و 15.3 ± 7.6 و 16.8 ± 6.4 ميكروغرام / مل. عندما تم إعطاء معلق أتوفاكون الفموي لخمسة متطوعين مصابين بفيروس العوز المناعي البشري بجرعة 750 مجم مرتين يوميًا ، كان متوسط ​​تركيز أتوفاكون في بلازما الحالة المستقرة 21 ± 4.9 ميكروغرام / مل و Cالأعلىكان 24 ± 5.7 ميكروغرام / مل. الحد الأدنى من تركيز أتوفاكون في البلازما (Cدقيقة) المرتبط بنظام 750 مجم مرتين يوميًا كان 16.7 ± 4.6 ميكروغرام / مل.

توزيع

بعد إعطاء أتوفاكون عن طريق الوريد ، فإن حجم التوزيع في حالة مستقرة (Vdss) 0.60 ± 0.17 لتر / كجم (ن = 9). يرتبط Atovaquone على نطاق واسع ببروتينات البلازما (99.9٪) على مدى تركيز من 1 إلى 90 ميكروغرام / مل. في 3 أطفال مصابين بفيروس HIV-1 تلقوا 750 مجم أتوفاكون كتركيبة قرص 4 مرات يوميًا لمدة أسبوعين ، كانت تركيزات السائل النخاعي من أتوفاكون 0.04 و 0.14 و 0.26 ميكروغرام / مل ، وهو ما يمثل أقل من 1٪ من تركيز البلازما. .

إزالة

كانت إزالة البلازما من أتوفاكون بعد إعطاء الوريد في 9 متطوعين مصابين بفيروس العوز المناعي البشري 10.4 ± 5.5 مل / دقيقة (0.15 ± 0.09 مل / دقيقة / كجم). كان نصف عمر أتوفاكون 62.5 ± 35.3 ساعة بعد الإعطاء الرابع وتراوحت من 67 ± 33.4 إلى 77.6 ± 23.1 ساعة عبر التجارب التي أعقبت إعطاء أتوفاكون عن طريق الفم. يرجع عمر النصف من أتوفاكون إلى الدورات المعوية الكبدية المفترضة والتخلص من البراز في نهاية المطاف. في محاكمة حيث14تم إعطاء أتوفاكون المسمى C لمتطوعين أصحاء ، وتم استرداد أكثر من 94٪ من الجرعة على شكل أتوفاكون دون تغيير في البراز على مدار 21 يومًا. كان هناك إفراز ضئيل أو معدوم للأتوفاكون في البول (أقل من 0.6٪). هناك دليل غير مباشر على أن أتوفاكون قد يخضع لعملية استقلاب محدودة ؛ ومع ذلك ، لم يتم تحديد مستقلب معين.

الكبد / القصور الكلوي

لم يتم دراسة الحرائك الدوائية للأتوفاكون في مرضى القصور الكبدي أو الكلوي.

العلاقة بين تركيز أتوفاكون في البلازما والنتائج السريرية

في تجربة مقارنة لأقراص أتوفاكون مع TMP-SMX من أجل العلاج الفموي للـ PCP الخفيف إلى المتوسط[انظر الدراسات السريرية ( 14.2 )]، حيث تلقى الأشخاص المصابون بفيروس نقص المناعة البشرية / الإيدز أقراص أتوفاكون 750 مجم 3 مرات يوميًا لمدة 21 يومًا ، كان متوسط ​​تركيز أتوفاكون في الحالة المستقرة 13.9 ± 6.9 ميكروغرام / مل (ن = 133). أنشأ تحليل هذه البيانات علاقة بين تركيز أتوفاكون في البلازما والعلاج الناجح (الجدول 6).

الجدول 6. العلاقة بين تركيز أتوفاكون في البلازما والعلاج الناجح

أتم تعريف العلاج الناجح على أنه تحسن في الإجراءات السريرية والتنفسية يستمر لمدة 4 أسابيع على الأقل بعد توقف العلاج. تم تقييم التحسن في التدابير السريرية والجهاز التنفسي باستخدام مركب من العوامل التي تضمنت درجة حرارة الجسم عن طريق الفم ، ومعدل التنفس ، ودرجات شدة السعال ، وضيق التنفس ، وألم / ضيق الصدر. استند هذا التحليل إلى بيانات من الأشخاص الذين توفرت لهم بيانات تركيز أتوفاكون في البلازما الناتجة والحالة المستقرة.

ببناء على تحليل الانحدار اللوجستي

أتوفاكون بلازما الحالة المستقرة
التركيزات (ميكروغرام / مل)
علاج ناجحأ
رقم النجاحات / لا. في مجموعة (٪)

ملاحظ

وتوقعب
0 إلى<5
0/6

1.5 / 6
25٪
من 5 إلى<10
18/26
69٪
14.7 / 26
57٪
من 10 إلى<15
30/38
79٪
31.9 / 38
84٪
15 ل<20
18/19
95٪
18.1 / 19
95٪
20 ل<25
18/18
100٪
17.8 / 18
99٪
25+
6/6
100٪
6/6
100٪

تم اختيار نظام جرعات من أتوفاكون المعلق الفموي لعلاج PCP الخفيف إلى المعتدل لتحقيق متوسط ​​تركيزات أتوفاكون في البلازما حوالي 20 ميكروغرام / مل ، لأن تركيز البلازما هذا كان يُظهر سابقًا أنه جيد التحمل ومرتبط بأعلى نجاح في العلاج معدلات (الجدول 6). في تجربة علاج الفينول الخماسي الكلور مفتوحة التسمية باستخدام معلق أتوفاكون عن طريق الفم ، تم استكشاف نظم الجرعات البالغة 1000 مجم مرة واحدة يوميًا ، و 750 مجم مرتين يوميًا ، و 1500 مجم مرة واحدة يوميًا ، و 1000 مجم مرتين يوميًا. كان متوسط ​​تركيز أتوفاكون بلازما الحالة المستقرة المحقق عند جرعة 750 مجم مرتين يوميًا مع الوجبات 22 ± 10.1 ميكروغرام / مل (ن = 18).

تفاعل الأدوية

ريفامبين / ريفابوتين:في تجربة مع 13 متطوعًا مصابًا بفيروس نقص المناعة البشرية -1 ، أدى تناول ريفامبين 600 مجم عن طريق الفم كل 24 ساعة مع معلق أتوفاكون عن طريق الفم 750 مجم كل 12 ساعة إلى انخفاض بنسبة 52٪ ± 13٪ في متوسط ​​تركيز أتوفاكون في البلازما المستقرة و زيادة بنسبة 37٪ ± 42٪ في متوسط ​​تركيز ريفامبين في البلازما المستقرة. انخفض عمر النصف للأتوفاكون من 82 ± 36 ساعة عند تناوله بدون ريفامبين إلى 50 ± 16 ساعة مع ريفامبين. في تجربة 24 متطوعًا يتمتعون بصحة جيدة ، نتج عن تناول ريفابوتين 300 مجم مرة واحدة يوميًا مع معلق أتوفاكون 750 مجم مرتين يوميًا انخفاضًا بنسبة 34٪ في متوسط ​​تركيز أتوفاكون في بلازما الحالة المستقرة وانخفاض بنسبة 19٪ في المتوسط ​​الثابت- حالة تركيز ريفابوتين البلازما.

التتراسيكلين:ارتبط العلاج المتزامن مع التتراسيكلين بانخفاض 40٪ في تركيزات الأتوفاكون في البلازما.

ميتوكلوبراميد:ارتبط العلاج المتزامن مع ميتوكلوبراميد بانخفاض التوافر البيولوجي للأتوفاكون.

إندينافير:لم يؤد العلاج المتزامن لـ atovaquone (750 مجم مرتين يوميًا مع الطعام لمدة 14 يومًا) وإيندينافير (800 مجم ثلاث مرات يوميًا بدون طعام لمدة 14 يومًا) إلى أي تغيير في الحالة المستقرة لـ AUC و Cالأعلىمن إندينافير ، لكنه أدى إلى انخفاض في تركيز سيالحوض الصغيرمن إندينافير (نقصان 23٪ [90٪ CI: 8٪ ، 35٪]).

تريميثوبريم / سلفاميثوكسازول:تم تقييم التفاعل المحتمل بين atovaquone و TMP-SMX في 6 متطوعين بالغين مصابين بفيروس HIV-1 كجزء من تجربة جرعات متعددة أكبر ، وتصعيد جرعة ، وتجربة جرعات مزمنة من تعليق atovaquone الفموي. في تجربة التقاطع هذه ، تم تناول أتوفاكون عن طريق الفم 500 مجم مرة واحدة يوميًا (ليست الجرعة المعتمدة) ، أو أقراص TMP-SMX (تريميثوبريم 160 مجم وسلفاميثوكسازول 800 مجم) مرتين يوميًا ، أو تم تناول التركيبة مع الطعام لتحقيق حالة مستقرة. لم يلاحظ أي اختلاف في متوسط ​​تركيز أتوفاكون في بلازما الحالة المستقرة بعد التناول المتزامن مع TMP-SMX.

أدى التناول المتزامن للأتوفاكون مع TMP-SMX إلى انخفاض بنسبة 17٪ و 8٪ في متوسط ​​تركيزات الحالة المستقرة لترايميثوبريم وسلفاميثوكسازول في البلازما ، على التوالي.

زيدوفودين:أظهرت البيانات المأخوذة من 14 متطوعًا مصابًا بفيروس HIV-1 والذين تم إعطاؤهم أقراص أتوفاكون 750 مجم كل 12 ساعة مع زيدوفودين 200 مجم كل 8 ساعات انخفاضًا بنسبة 24٪ ± 12٪ في تصفية زيدوفودين الظاهرة عن طريق الفم ، مما أدى إلى زيادة بنسبة 35٪ ± 23٪ في زيدوفودين البلازما الجامعة الأمريكية. مستقلب الجلوكورونيد: انخفضت نسبة الوالدين من متوسط ​​4.5 عندما تم إعطاء زيدوفودين بمفرده إلى 3.1 عندما تم إعطاء زيدوفودين مع أقراص أتوفاكون. هذا التأثير طفيف ولا يُتوقع أن ينتج عنه أحداث مهمة سريريًا. لم يكن لزيدوفودين أي تأثير على الحرائك الدوائية للأتوفاكون.

علم الاحياء المجهري

آلية العمل

أتوفاكون هو هيدروكسي-1،4-نافثوكينون ، نظير يوبيكوينون ، مع نشاط مضاد للتكيّس الرئوي. آلية العمل ضدالمتكيسة الرئوية جيروفيسيلم يتم توضيحه بالكامل. فيالمتصورةالأنواع ، يبدو أن موقع العمل هو السيتوكرومقبل الميلادواحدمجمع (المجمع الثالث). ترتبط العديد من الإنزيمات الأيضية بسلسلة نقل الإلكترون في الميتوكوندريا عبر يوبيكوينون. يؤدي تثبيط نقل الإلكترون بواسطة أتوفاكون إلى تثبيط غير مباشر لهذه الإنزيمات. قد تشمل التأثيرات الأيضية النهائية لهذا الحصار تثبيط تخليق الحمض النووي والأدينوزين ثلاثي الفوسفات (ATP).

النشاط في المختبر

العديد من المعامل باستخدام مختلففي المختبرالمنهجيات ، أظهرت ICخمسون(50٪ تركيز مثبط) من أتوفاكون ضدP. جيروفيسيليكون 0.1 إلى 3 ميكروغرام / مل.

مقاومة الأدوية

المقاومة المظهرية للأتوفاكونفي المختبرلم يتم إثباته من أجلP. جيروفيسي. ومع ذلك ، في اثنين من الأشخاص الذين طوروا الفينول الخماسي الكلور بعد العلاج الوقائي باستخدام أتوفاكون ، حدد تحليل تسلسل الحمض النووي الطفرات في تسلسل الأحماض الأمينية المتوقعة منP. جيروفيسيالسيتوكرومب(موقع مستهدف محتمل لـ atovaquone). الأهمية السريرية لهذا غير معروف.

علم السموم غير الإكلينيكي

التسرطن ، الطفرات ، ضعف الخصوبة

كانت دراسات السرطنة في الفئران سلبية. أظهرت الدراسات التي أجريت على الفئران لمدة 24 شهرًا (جرعات 50 أو 100 أو 200 ملغم / كغم / يوم) زيادات مرتبطة بالعلاج في حدوث الورم الحميد وسرطان الخلايا الكبدية في جميع الجرعات التي تم اختبارها ، والتي ارتبطت بـ 1.4 إلى 3.6 مرة من المتوسط ​​الثابت - تركيزات البلازما في الحالة في البشر أثناء المعالجة الحادة للفينول الخماسي الكلور. كان Atovaquone سلبيًا مع أو بدون تنشيط التمثيل الغذائي في Amesالسالمونيلامقايسة الطفرات ، ومقايسة الطفرات في سرطان الغدد الليمفاوية ، والفحص الوراثي الخلوي للخلايا الليمفاوية البشرية. لم يلاحظ أي دليل على السمية الجينية في مقايسة الفئران الصغيرة في الجسم الحي.

الدراسات السريرية

الوقاية من PCP

يستند مؤشر الوقاية من PCP إلى نتائج تجربتين سريريتين تقارنان تعليق أتوفاكون الفموي مع الدابسون أو البنتاميدين الهوائي في المراهقين المصابين بفيروس HIV-1 (الذين تتراوح أعمارهم بين 13 و 18 عامًا) والأشخاص البالغين المعرضين لخطر PCP (عدد CD4<200 cells/mm3أو نوبة سابقة من PCP) وغير قادر على تحمل TMP-SMX.

محاكمة دابسون المقارنة

سجلت هذه التجربة ذات التسمية المفتوحة 1057 شخصًا ، تم اختيارهم عشوائيًا لتلقي معلق أتوفاكون عن طريق الفم 1500 مجم مرة واحدة يوميًا (العدد = 536) أو الدابسون 100 مجم مرة واحدة يوميًا (العدد = 521). كانت غالبية الأشخاص من البيض (64٪) ، والذكور (88٪) ، ويتلقون الوقاية من PCP بالتوزيع العشوائي (73٪) ؛ كان متوسط ​​العمر 38 سنة. بلغ متوسط ​​المتابعة 24 شهرًا. الموضوعات التي تم اختيارهم عشوائياً لذراع الدابسون الذين كانوا إيجابيين لمصلهمالتوكسوبلازماوكان لديه عدد CD4<100 cells/mm3كما تلقى بيريميثامين وحمض الفولينيك. ويوضح الجدول 7 معدلات الإصابة بالفينول الخماسي الكلور. وكانت معدلات الوفيات متشابهة.

محاكمة مقارنة بينتاميدين الهباء الجوي

سجلت هذه التجربة المفتوحة التسمية 549 شخصًا ، تم اختيارهم عشوائيًا لتلقي معلق أتوفاكون عن طريق الفم 1500 مجم مرة واحدة يوميًا (ن = 175) ، أو معلق أتوفاكون عن طريق الفم 750 مجم مرة واحدة يوميًا (ن = 188) ، أو البنتاميدين 300 مجم مرة واحدة شهريًا (ن = 186) . كانت غالبية الأشخاص من البيض (79٪) ، الذكور (92٪) ، وكانوا مرضى الوقاية الأولية عند التسجيل (58٪) ؛ كان متوسط ​​العمر 38 سنة. بلغ متوسط ​​المتابعة 11.3 شهرًا. تظهر نتائج معدلات حدث PCP في الجدول 7. وكانت معدلات الوفيات متشابهة بين المجموعات.

الجدول 7. أحداث PCP المؤكدة أو المفترضة / المحتملة (تحليل المعالجة)أ

أتلك الأحداث التي تحدث خلال أو في غضون 30 يومًا من إيقاف العلاج المحدد.

بالمخاطرة النسبية 1 تفضل المقارنة. لم تظهر نتائج التجربة تفوق أتوفاكون على المقارنة.

جكان مستوى الثقة في الفترة الزمنية للتجربة المقارنة للدابسون 95٪ وللتجربة المقارنة بينتاميدين 97.5٪.

أظهر تحليل جميع أحداث PCP (تحليل النية إلى العلاج) لكلتا التجربتين نتائج مماثلة لتلك الموضحة في الجدول 7.

تقدير
التجربة 1
التجربة 1
أتوفاكون عن طريق الفم تعليق
1500 مجم / يوم
(ن = 527)

دابسون
100 ملغ / يوم (ن = 510)
أتوفاكون عن طريق الفم معلق 750 مجم / يوم
(ن = 188)
أتوفاكون عن طريق الفم معلق 1500 مجم / يوم (ن = 172)
بنتاميدين بخاخ 300 مجم / شهر (ن = 169)
٪
خمسة عشر
19
23
18
17
المخاطر النسبيةب
(هناك)ج
0.77
(0.57 ، 1.04)
1.47
(0.86 ، 2.50)
1.14
(0.63 ، 2.06)

علاج PCP

يعتمد دلالة علاج PCP الخفيف إلى المتوسط ​​على نتائج تجربتين للفعالية: تجربة عشوائية مزدوجة التعمية تقارن أقراص atovaquone مع TMP-SMX في الأشخاص المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية / الإيدز و PCP الخفيف إلى المتوسط ​​(محدد) في البروتوكول مثل [(A-a) DOاثنين] ≦ 45 ملم زئبق و PaOاثنين≧ 60 ملم زئبق على هواء الغرفة) وتجربة عشوائية مفتوحة التسمية تقارن أقراص أتوفاكون مع إيزثيونات البنتاميدين الرابع في الأشخاص المصابين بالفينول الخماسي الكلور الخفيف إلى المتوسط ​​والذين لا يستطيعون تحمل مضادات الميكروبات تريميثوبريم أو السلفا. أجريت كلتا التجربتين بتركيبة الأقراص باستخدام 750 مجم ثلاث مرات يوميًا. أسست نتائج تجارب الفعالية هذه علاقة بين تركيز أتوفاكون في البلازما والنتيجة الناجحة. تم تعريف النتيجة الناجحة على أنها تحسن في التدابير السريرية والجهاز التنفسي يستمر لمدة 4 أسابيع على الأقل بعد التوقف عن العلاج. أثبتت التجارب الحركية الدوائية للمعلق الفموي والتركيبات اللوحية جرعة المعلق الفموي الموصى بها حاليًا وهي 750 مجم مرتين يوميًا[انظر علم الصيدلة السريرية ( 12.3 )].

تجربة مقارنة TMP-SMX

قارنت هذه التجربة العشوائية مزدوجة التعمية سلامة وفعالية أقراص أتوفاكون مع تلك الخاصة بـ TMP-SMX لعلاج الأشخاص المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية / الإيدز و PCP المؤكد تشريحياً. فقط الموضوعات مع PCP الخفيف إلى المعتدل كانوا مؤهلين للالتحاق.

تم تسجيل ما مجموعه 408 مواضيع في المحاكمة. كانت غالبية المشاركين من البيض (66٪) والذكور (95٪) ؛ كان متوسط ​​العمر 36 سنة. تم استبعاد ستة وثمانين شخصًا دون تأكيد نسيجي للفينول الخماسي الكلور من تحليلات الفعالية. من بين 322 شخصًا مصابين بالفينول الخماسي الكلور المؤكد تشريحًا ، تم اختيار 160 شخصًا بشكل عشوائي لتلقي 750 مجم أتوفاكون (ثلاثة أقراص 250 مجم) 3 مرات يوميًا لمدة 21 يومًا و 162 تم اختيارهم عشوائيًا لتلقي 320 مجم TMP بالإضافة إلى 1600 مجم SMX 3 مرات يوميًا لمدة 21 يومًا. تم تعريف نجاح العلاج على أنه تحسن في الإجراءات السريرية والتنفسية يستمر لمدة 4 أسابيع على الأقل بعد توقف العلاج. تم تقييم التحسن في التدابير السريرية والجهاز التنفسي باستخدام مركب من العوامل التي تضمنت درجة حرارة الجسم عن طريق الفم ، ومعدل التنفس ، ودرجات شدة السعال ، وضيق التنفس ، وألم / ضيق الصدر. اشتملت حالات فشل العلاج على قلة الاستجابة ، ووقف العلاج بسبب تجربة سلبية ، ولا تقدر بثمن.

كان هناك فرق كبير (ص= 0.03) في معدلات الوفيات بين مجموعات العلاج لصالح TMP-SMX. من بين 322 شخصًا مع PCP مؤكد ، تم علاج 13 من 160 (8 ٪) من الأشخاص باستخدام atovaquone و 4 من 162 (2.5 ٪) من الأشخاص الذين تلقوا TMP-SMX ماتوا خلال دورة العلاج التي استمرت 21 يومًا أو فترة المتابعة لمدة 8 أسابيع. في تحليل النية إلى العلاج لجميع الموضوعات المعشاة البالغ عددها 408 ، كان هناك 16 (8٪) حالة وفاة بين الأشخاص الذين عولجوا بـ atovaquone و 7 (3.4٪) وفيات بين الأشخاص الذين عولجوا بـ TMP-SMX (ص= 0.051). من بين 13 شخصًا ثبتت إصابتهم بالفينول الخماسي الكلور وعولجوا بأتوفاكون الذين ماتوا ، توفي 4 من PCP و 5 ماتوا بمزيج من الالتهابات البكتيرية و PCP ؛ لا يبدو أن العدوى البكتيرية كانت عاملاً في أي من الوفيات الأربع بين الأشخاص الذين عولجوا باستخدام TMP-SMX.

أظهر الارتباط بين تركيزات أتوفاكون في البلازما والموت أن الأشخاص الذين لديهم تركيزات أقل في البلازما كانوا أكثر عرضة للوفاة. بالنسبة لأولئك الأشخاص الذين تتوفر لهم بيانات تركيز أتوفاكون بالبلازما في اليوم الرابع ، 5 (63٪) من 8 أشخاص بتركيزات<5 mcg/mL died during participation in the trial. However, only 1 (2%) of the 49 subjects with Day 4 plasma atovaquone concentrations ≧5 mcg/mL died.

تم تصنيف 62 بالمائة من الأشخاص على atovaquone و 64٪ من الأشخاص على TMP-SMX على أنها نجاحات علاجية محددة بالبروتوكول (الجدول 8).

الجدول 8. نتائج العلاج للموضوعات الإيجابية لـ PCP المسجلين في التجربة المقارنة TMP-SMX

أعلى النحو المحدد في البروتوكول والموصوف في وصف التجربة أعلاه.

نتيجة العلاجأ
عدد المواضيع (٪)
أتوفاكون أجهزة لوحية
(ن = 160)
TMP-SMX
(ن = 162)
نجاح العلاج
99
62٪
103
64٪
فشل العلاج بسبب:
-عدم استجابة
-رد فعل سلبي
لا تقدر بثمن
28
أحد عشر
22
17٪

14٪
10
33
16

عشرين٪
10٪
مطلوب علاج PCP بديل أثناء التجربة
55
3. 4٪
55
3. 4٪

كان معدل الفشل بسبب نقص الاستجابة أعلى بشكل ملحوظ بالنسبة للأشخاص الذين يتلقون أتوفاكون ، في حين أن معدل الفشل بسبب رد الفعل العكسي كان أعلى بشكل ملحوظ بالنسبة للأشخاص الذين يتلقون TMP-SMX.

محاكمة بنتاميدين المقارنة

صُممت هذه التجربة العشوائية غير المعماة لمقارنة سلامة وفعالية أتوفاكون مع سلامة وفعالية البنتاميدين في علاج PCP الخفيف أو المعتدل المؤكد تشريحياً في الأشخاص المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية / الإيدز. ما يقرب من 80 ٪ من الأشخاص لديهم تاريخ من عدم تحمل مضادات الميكروبات تريميثوبريم أو السلفا (مجموعة العلاج الأساسي) أو كانوا يعانون من عدم تحمل TMP-SMX مع علاج نوبة من PCP في وقت التسجيل في التجربة (العلاج المنقذ مجموعة). تم تسجيل ما مجموعه 174 شخصا في المحاكمة. تم اختيار الأشخاص بشكل عشوائي لتلقي أتوفاكون 750 مجم (ثلاث أقراص 250 مجم) 3 مرات يوميًا لمدة 21 يومًا أو إيزثيونات البنتاميدين 3 إلى 4 مجم / كجم من التسريب الوريدي الفردي يوميًا لمدة 21 يومًا. كانت غالبية المشاركين من البيض (72٪) والذكور (97٪) ؛ كان متوسط ​​العمر حوالي 37 سنة. تم استبعاد تسعة وثلاثين شخصًا دون تأكيد نسيجي للفينول الخماسي الكلور من تحليلات الفعالية. من بين 135 شخصًا مصابين بالفينول الخماسي الكلور المؤكد تشريحياً ، تم اختيار 70 شخصًا بصورة عشوائية لتلقي أتوفاكون و 65 إلى البنتاميدين. كان مائة وعشرة (110) من هؤلاء في مجموعة العلاج الأولي و 25 كانوا في مجموعة العلاج الإنقاذي. لم يتلق أحد الأشخاص في مجموعة العلاج الأولية الذين تم اختيارهم عشوائيًا لتلقي البنتاميدين دواءً تجريبيًا.

لم يكن هناك فرق في معدلات الوفيات بين مجموعات العلاج. من بين 135 شخصًا مع PCP مؤكد ، توفي 10 من 70 (14 ٪) من الأشخاص الذين تلقوا atovaquone و 9 من 65 (14 ٪) من الأشخاص الذين تلقوا البنتاميدين خلال دورة العلاج التي استمرت 21 يومًا أو فترة المتابعة لمدة 8 أسابيع. في تحليل نية العلاج لجميع الأشخاص ، كان هناك 11 (12.5 ٪) حالة وفاة بين أولئك الذين عولجوا بأتوفاكون و 12 (14 ٪) حالة وفاة بين أولئك الذين عولجوا بالبنتاميدين. من بين الأشخاص الذين توفرت لهم تركيزات أتوفاكون في البلازما في اليوم الرابع ، كان هناك 3 من أصل 5 (60٪) من الأشخاص الذين لديهم تركيزات<5 mcg/mL died during participation in the trial. However, only 2 of 21 (9%) subjects with Day 4 plasma concentrations ≧5 mcg/mL died. The therapeutic outcomes for the 134 subjects who received trial medication in this trial are presented in Table 9.

الجدول 9: نتائج العلاج للأفراد المصابين بالفينول الخماسي الكلور (٪) المسجلين في تجربة مقارنة بينتاميدين
نتيجة العلاج
المعالجة الأولية
علاج الإنقاذ
أتوفاكون (ن = 56)
بنتاميدين
(ن = 53)
أتوفاكون (ن = 14)
بنتاميدين
(ن = 11)
نجاح العلاج
32
57٪
واحد وعشرين
40٪
13
93٪
7
64٪
فشل العلاج بسبب:
-عدم استجابة
-رد فعل سلبي
لا تقدر بثمن
16
اثنين
6
29٪
3.6٪
أحد عشر٪
9
19
4
17٪
36٪

0
0
واحد

0
3
واحد
27٪

مطلوب علاج PCP بديل أثناء التجربة
19
3. 4٪
29
55٪
0
4
36٪

كيف يتم التزويد / التخزين والمناولة

Atovaquone المعلق الفموي ، USP عبارة عن معلق أصفر متجانس يحتوي على 750 مجم أتوفاكون USP لكل 5 مل.

  • زجاجة 210 مل مع غطاء مقاوم للأطفال (NDC 70748-299-01). تخزينها في درجة حرارة 15 إلى 25 درجة مئوية (59 درجة إلى 77 درجة فهرنهايت).لا تجمد. الاستغناء عن حاوية محكمة كما هو محدد في USP.

معلومات إرشاد المريض

تعليمات الإدارة

إرشاد المرضى إلى:

  • تأكد من أن الجرعة الموصوفة من أتوفاكون تؤخذ حسب التوجيهات.
  • تناول جرعاتهم اليومية من معلق أتوفاكون عن طريق الفم مع الطعام ، لأن الطعام سيحسن امتصاص الدواء بشكل ملحوظ.
  • رجي أتوفاكون معلق عن طريق الفم برفق قبل الاستخدام في كل مرة.

المصنعة لل:

لوبين فارماسيوتيكالز ، إنك.

بالتيمور ، ماريلاند 21202

الولايات المتحدة

صنع بواسطة:

Hetero Labs Limited ، الوحدة الثالثة

قطعة رقم 22-110 ، الجزء الثاني ، المؤسسة الدولية للتنمية ،

Jeedimetla، حيدر أباد،

Telangana-500055 ، الهند (IND).

تمت المراجعة: 20212062413 مارس 2021

PACKAGE LABEL.PRINCIPAL DISPLAY PANEL

أتوفاكوين معلق عن طريق الفم USP

Rx فقط

210 مل

NDC 70748-299-01

السودوإيفيدرين مقابل فينيليفرين

750 مجم / 5 مل

كل 5 مل (1 ملعقة صغيرة) تحتوي على 750 مجم من أتوفاكون USP.

رج العبوة برفق قبل الاستخدام.

انظر المعلومات المصاحبة لوصف الجرعة والإدارة

تخزينها في درجة حرارة 15 درجة مئوية إلى 25 درجة مئوية (59 درجة فهرنهايت إلى 77 درجة فهرنهايت)

لا تجمد. الاستغناء عن حاوية محكمة كما هو محدد في USP.

أتوفاكوين
أتوفاكون معلق
معلومات المنتج
نوع المنتج وصف الأدوية البشرية التسمية رمز العنصر (المصدر) NDC: 70748-299
مسار الإدارة عن طريق الفم جدول DEA
العنصر النشط / الرطوبة النشطة
اسم المكون أساس القوة قوة
أتوفاكوين (أتوفاكوين) أتوفاكوين 750 مجم في 5 مل
مكونات غير فعالة
اسم المكون قوة
البنزيل الكحول
هايبروميلوز 2910 (3 ميجا باسكال)
بولوكسامر 188
ساكارين صوديوم
ماء
صمغ زنتان
خصائص المنتج
اللون الأصفر نتيجة
شكل مقاس
نكهة الفراولة كود البصمة
يتضمن
التعبئة والتغليف
# رمز الصنف حزمة الوصف
واحد NDC: 70748-299-01 1 زجاجة في 1 كرتون
واحد 210 مل في زجاجة واحدة
المعلومات التسويقية
فئة التسويق رقم الطلب أو الاقتباس الكتابي تاريخ بدء التسويق تاريخ انتهاء التسويق
أنت ANDA210692 06/01/2021
الملصق -شركة لوبين للادوية (089153071)
المسجل -Hetero Labs Limited Unit-III (676162024)
مؤسسة
اسم عنوان المعرف / FEI عمليات
Hetero Labs Limited Unit-III 676162024 التصنيع (70748-299) ، الحزمة (70748-299)
لوبين فارماسيوتيكالز ، إنك.